Zocor 20 Mg 20mg

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6794/2014/01-02 Anexa 2 6795/2014/01-02 6796/2014/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ZOCOR 10 mg comprimate filmate ZOCOR 20 mg comprimate filmate ZOCOR FORTE 40 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ ZOCOR 10 mg Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 70,7 mg. ZOCOR 20 mg Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 141,5 mg. ZOCOR FORTE 40 mg Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 283 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. ZOCOR 10 mg Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoarea piersicii, având imprimat pe una din feţe « MSD 735 ». ZOCOR 20 mg Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare gălbui-brun, având imprimat pe una din feţe « MSD 740 ». ZOCOR FORTE 40 mg Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roşu-cărămizie, având imprimat pe una din feţe « MSD 749 ». 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipercolesterolemie Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, atunci când răspunsul la regimul alimentar şi alte tratamente non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere în greutate) este insuficient. 2 Tratamentul hipercolesterolemiei homozigote familiale(HoFH) ca adjuvant al regimului alimentar şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereză LDL) sau dacă astfel de tratamente sunt necorespunzătoare. Prevenţie cardiovasculară Reducerea mortalităţii cardiovasculare şi a morbidităţii la pacienţii cu boli cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant al corecţiei altor factori de risc şi al altor tratamente cardioprotective (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Intervalul de dozare este între 5 şi 80 mg pe zi, administrate oral în priză unică, seara. Se recomandă ca atunci când se consideră necesar ajustarea dozei să se facă la intervale mai mari de 4 săptămâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi administrată o dată pe zi, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Hipercolesterolemie Pacientul trebuie să înceapă un regim hipocolesterolemiant standard şi trebuie să continue să urmeze acest regim pe întreaga perioadă a tratamentului cu ZOCOR. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg pe zi administrată în priză unică, seara. Pacienţilor care au nevoie de o reducere considerabilă a LDL-colesterolului (mai mult de 45%) li se poate recomanda doza iniţială de 20-40 mg pe zi administrată în priză unică, seara. Dacă sunt necesare ajustări ale dozei, se recomandă efectuarea lor conform specificaţiilor de mai sus. Hipercolesterolemie familială homozigotă În baza rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza iniţială recomandată de ZOCOR este de 40 mg pe zi seara. La aceşti pacienţi ZOCOR trebuie utilizat ca un adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau atunci când astfel de tratamente nu sunt disponibile. La pacienții cărora li se administrează lomitapidă concomitent cu ZOCOR, doza de ZOCOR nu trebuie să depășească 40 mg/zi (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5). Prevenţie cardiovasculară La pacienţii cu risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală de ZOCOR este de 20 până la 40 mg/zi, administrată în doză unică seara. Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Dacă sunt necesare ajustări ale dozei, se recomandă efectuarea lor conform specificaţiilor de mai sus. Tratament asociat ZOCOR este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrată cu > 2 ore înainte sau > 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari. La pacienţii cărora li se administrează ZOCOR concomitent cu ciclosporină, fibraţi, alţii decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat, doza maximă recomandată de ZOCOR nu trebuie să depăşească 10 mg pe zi. La pacienţii cărora li se administrează amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem concomitent cu ZOCOR, doza maximă recomandată de ZOCOR nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi. (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5). Pacienți cu insuficienţă renală Nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. 3 La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei  30 ml/min) trebuie reconsiderate dozele peste 10 mg pe zi şi dacă se consideră necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi (băieţi stadiul II şi peste pe scala Tanner şi fete care sunt la cel puţin un an de la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 10 mg, o dată pe zi seara. Înainte de începerea tratamentului cu simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să înceapă un regim alimentar standard hipocolesterolemiant; acest regim trebuie să fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatină. Intervalul de dozare recomandat este între 10 şi 40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa cum a fost stabilit de recomandările pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustarea dozelor se va face la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Experienţa utilizării ZOCOR la copii aflaţi în perioada prepubertară este limitată. Mod de administrare ZOCOR se administrează pe cale orală. ZOCOR poate fi administrat în doză unică seara. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Afecţiuni hepatice active sau creşteri persistente de etiologie necunoscută ale valorilor serice ale transaminazelor - Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6) - Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) (de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de protează HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat) (vezi pct. 4.4 şi 4.5) - Administrarea concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5). - La pacienții cu HoFH, cărora li se administrează concomitent lomitapidă cu ZOCOR în doze >40 mg (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Miopatie/rabdomioliză Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce, ocazional, miopatii manifestate ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, asociate cu valori ale creatinkinazei (CK) de zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei, asociată sau nu cu insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei, fiind raportate cazuri foarte rare de deces. Riscul de apariţie al miopatiei este crescut de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie al miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu ZOCOR, dintre care 24747 pacienţi (aproximativ 60%) au fost înrolaţi în studii cu o perioadă mediană de urmărire de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi, 0,08% la pacienţii trataţi cu doze de 40 mg pe zi şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 80 mg pe zi. În timpul acestor studii pacienţii au fost atent monitorizaţi şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost contraindicate. 4 În cadrul unui studiu clinic în care pacienţi cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu ZOCOR 80 mg pe zi (perioada medie de urmărire 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% pentru pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare dintre anii următori a fost de aproximativ 0,1%. (Vezi pct. 4.8 şi 5.1) Riscul de miopatie este mai mare la pacienţi trataţi cu simvastatină 80 mg comparativ cu tratamente bazate pe statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg ZOCOR trebuie utilizată numai la pacienţi cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare care nu au atins obiectivele tratamentului lor cu doze mai scăzute şi când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale. La pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pentru care este necesar un medicament cu care prezintă interacţiuni, trebuie utilizată o doză mai scăzută de simvastatină sau un tratament alternativ bazat pe o statină cu un potenţial mai scăzut pentru interacţiuni medicament-medicament (vezi mai jos Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5). În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) în care pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară au fost trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,05 % în cazul pacienţilor aparținând altei populații decât populației chineze (n = 7367) comparativ cu 0,24 % în cazul pacienţilor chinezi (n = 5468). Deşi singura populaţie asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost cea chineză, se recomandă măsuri de precauţie în cazul prescrierii de simvastatină la pacienţii asiatici şi administrarea celei mai mici doze eficace. Reducerea funcției proteinelor transportoare Reducerea funcției proteinelor transportoare hepatice de tipul Polipeptidelor Organice Transportoare de Anioni (POTA) poate crește expunerea sistemică a acidului simvastatinic și crește riscul de miopatie și rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca o consecință a acțiunii inhibitorii a medicamentelor cu potențial de interacțiune (de exemplu ciclosporină) sau la pacienții care sunt purtători ai genotipuluiSLCO1B1 c.521T>C. Pacienţii purtători ai genei alele SLCO1B1 (c.521T>C) care codifică o proteină OATPOTA1B1 mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută la acidul simvastatinic și risc crescut de miopatie. Riscul dozelor mari de simvastatină (80 mg) în legătură cu miopatia este în general de aproximativ 1%, fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei C homozigotule purtător al alelei C (numiți de asemenea CC) cărora li s-au administrat 80 mg simvastatină au un risc de 15% de a dezvolta miopatie în decursul unui an, în timp ce riscul pentru purtătorii alelei C heterozigotul purtator ale alelei C (numiți de asemenea CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător pentru pacienții care prezintă cel mai frecvent genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibilă, analiza genotipică pentru identificarea alelei C trebuie considerată ca parte din evaluarea raportului beneficiu-risc înaintea prescrierii de simvastatină 80 mg pentru fiecare pacient și dozele mari trebuie evitate la pacienții purtători ai genotipului CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la analiza genotipică nu exclude posibilitatea aparițiaei miopatiei în continuare. Măsurarea creatinkinazei Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice intense sau în prezenţa oricărei alte cauze alternative plauzibile de creştere a valorilor acesteia, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiei plasmatice a CK sunt semnificativ crescute ( 5 x LSVN), valorile trebuie măsurate din nou după 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele. Înainte de tratament Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină sau cărora le este crescută doză de simvastatină trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze promt orice durere musculară inexplicabilă, sensibilitate sau slăbiciune musculară. 5 Este necesară prudenţă în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare iniţială de referinţă, valoarea concentraţiei plasmatice a CK trebuie măsurată înainte de a începe tratamentul în următoarele situaţii:  - Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) - Sex feminin - Insuficienţă renală - Hipotiroidie necontrolată terapeutic - Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare - Antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat - Abuz de alcool etilic. În astfel de situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiul posibil şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie iniţiat cu precauţie. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ la momentul iniţial ( 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat. În timpul tratamentului Dacă în timpul tratamentului cu o statină, un pacient manifestă dureri, slăbiciune sau crampe musculare, trebuie măsurate valorile concentraţiei plasmatice a CK. Dacă, în absenţa unor exerciţii fizice intense, se observă că aceste valori sunt crescute semnificativ ( 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele musculare sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt  5 x LSVN, poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează apariţia miopatiei, tratamentul trebuie oprit. Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale și printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8). Dacă simptomele dispar şi valorile concentraţiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare atentă. O incidenţă mai mare a cazurilor de miopatie a fost observată la pacienţii cărora li s-a crescut doza la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor concentraţiei plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile în a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia. Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale elective majore şi atunci când intervin orice afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală. Mă suri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5). Riscul de apariţie a miopatiei sau rabdomiolizei este semnificativ crescut de utilizarea concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamente care conțin cobicistat), precum şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3). Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut şi de utilizarea concomitentă de amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5). La pacienții cu HoFH, riscul poate fi crescut de utilizarea concomitentă a lomitapidei cu simvastatină. 6 În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de protează HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (şi luată în considerare utilizarea unei alte statine) în timpul acestui tratament. În plus, este necesară prudenţă atunci când simvastatina este administrată în asociere cu anumiţi alţi inhibitori mai puţin puternici ai CYP3A4: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut şi simvastatină. Utilizarea simvastatinei în asociere cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Datorită riscului crescut de miopatie şi rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic la pacienţiitrataţi cu simvastatină în asociere cu alţi fibraţi, cu excepţia fenofibratului. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5) Este necesară prudenţă în cazul asocierii fenofibratului cu simvastatină, deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie. Simvastatina nu trebuie administrată în asociere cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat această combinaţie (vezi pct. 4.5). La pacienţii pentru care utilizarea sistemică de acid fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statină trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat consult medical dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară. Tratamentul cu statină poate fi reluat la şapte zile după ultima doză de acid fusidic. În circumstanţe excepţionale, în care utilizarea sistemică prelungită de acid fusidic este necesară, de exemplu pentru tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării simvastatinei în asociere cu acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz şi sub supraveghere medicală atentă. Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). La pacienții cu HoFH, trebuie evitată administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 40 mg zilnic, cu lomitapidă (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.5). Pacienţii trataţi cu alte medicamente etichetate ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu simvastatină, în mod particular doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie. La administrarea simvastatinei în asociere cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară ajustarea dozei de simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, este recomandată o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct. 4.2). Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de HMG- CoA reductază şi a dozelor hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie. În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă risc crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi, asociată sau nu cu ezetimib10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi). Astfel, medicii care iau în considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatină şi doze hipolipemiante (≥1 g pe zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre medicamente este crescută. Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii chinezi cărora li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ cu 1,24 % pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu eliberare modificată. Deși singura populaţie asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia chineză şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii din altă populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de 7 simvastatină și niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi) nu este recomandată la pacienții asiatici. Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi, acipimox nu a fost studiat, riscul de apariţie a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei. Efecte hepatice În studii clinice, la câţiva pacienţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri persistente ale valorilor serice ale transaminazelor (de peste 3 ori LSVN). Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt la aceşti pacienţi, valorile serice ale transaminazelor de obicei au scăzut lent la cele de dinaintea începerii lui. Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi, ulterior, periodic, conform necesităţilor clinice. Evaluarea TFH trebuie făcută înainte de creşterea dozei la 80 mg la pacienţii care necesită această creştere a dozei, la trei luni după creşterea dozei şi apoi periodic (de exemplu de două ori pe an) în cursul primului an de tratament. O atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor care prezintă valori crescute ale valorilor serice ale transaminazelor; la aceşti pacienţi evaluările de laborator trebuie efectuate mai frecvent. În cazul în care valorile serice ale transaminazelor dovedesc progresie, mai ales dacă ele cresc până la de 3 ori LSVN şi persistă, administrarea simvastatinei trebuie sistată. Aveţi în vedere faptul că ALT poate proveni din muşchi, prin urmare creşterea valorilor ALT împreună cu CPK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză). După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de insuficienţă hepatică letală şi non-letală la pacienţi trataţi cu statine, inclusiv simvastatină. Dacă apar afectări grave ale ficatului cu simptome clinice şi/sau hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu ZOCOR, întrerupeţi imediat tratamentul. Dacă nu se gaseşte o altă cauză, nu reîncepeţi tratamentul cu ZOCOR. Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă alcool în cantităţi mari. Similar altor medicamente hipolipemiante, în timpul tratamentului cu simvastatină s-au raportat creşteri moderate ( 3 ori LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Aceste modificări, care au apărut la scurt timp după iniţierea terapiei cu simvastatină, au fost de obicei tranzitorii şi nu au fost însoţite de niciun simptom, nefiind necesară întreruperea tratamentului. Diabet zaharat Unele date sugerează faptul că statinele au ca efect de clasă creşterea glicemiei şi la unii pacienţi, care prezintă un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat, poate genera un nivel de hiperglicemie la care este adecvată instituirea îngrijirii medicale standard pentru diabet. Pe de altă parte, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular în cazul administrării statinelor şi prin urmare acesta nu trebuie să fie un motiv de oprire a tratamentului cu statine. Pacienţii în situaţii de risc (glicemie à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m 2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din punct de vedere clinic cât şi biochimic, conform ghidurilor naţionale. Boală pulmonară interstiţială Pentru unele statine, inclusiv simvastatină, au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.8). Caracteristicile prezente pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, pierdere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statină trebuie întrerupt. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat efectuat la adolescenţi băieţi aflaţi în stadiul II şi peste pe scala Tanner şi fete care erau la cel puţin un an după menarhă. Pacienţii cărora li s-a administrat simvastatină au prezentat un profil al reacţiilor adverse în general similar 8 cu cel al pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la această grupă de vârstă. În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţi băieţi sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. (Vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1.) În timpul tratamentului cu simvastatină, fetele adolescente trebuie să fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacienţii cu vârsta < 18 ani, eficacitatea şi siguranţa nu au fost studiate pentru perioade de tratament > 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta mai mică de 10 ani și nici la copii aflaţi în perioada prepubertară sau la fete aflate în perioada pre- menstruală. Excipienţi Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studii de interacţiune au fost efectuate numai la adul ţi. Interacţiuni farmacodinamice Interacţiuni cu medicamente hipocolesterolemiante care pot cauza miopatie când sunt administrate în monoterapie Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi. În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos Interacţiuni farmacocinetice şi pct. 4.3 şi 4.4). Nu există dovezi care să evidenţieze că riscul miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale simvastatinei şi fenofibratului atunci când acestea se administrează concomitent. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥1 g pe zi) de niacină (vezi pct. 4.4). Interacţiuni farmacocinetice Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos (informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). 9 Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză Substanţe care interacţionează Recomandările de prescriere Inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicină Claritromicină Telitromicină Inhibitori de protează HIV (de exemplu nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodonă Cobicistat Ciclosporină Danazol Gemfibrozil Contraindicate în asociere cu simvastatină Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) A nu se depăşi doza de 10 mg simvastatină zilnic Acid fusidic Nu este recomandat în asociere cu simvastatină Niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) Pentru pacienţii asiatici, nu se recomandă asocierea cu simvastatină Amiodaronă Amlodipină Verapamil Diltiazem A nu se depăşi doza de 20 mg simvastatină zilnic Lomitapidă La pacienții cu HoFH, a nu se depăși doza de 40 mg de simvastatină zilnic Suc de grepfrut A se evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei Interacţiuni care implică inhibitori CYP3A4 Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul tratamentului cu simvastatină, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Astfel de inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ acid beta-hidroxi). Telitromicina a determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de protează HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat, precum şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (şi luată în considerare utilizarea unei alte statine) în timpul acestui tratament. Este necesară prudenţă atunci când simvastatina este administrată în asociere cu anumiţi alţi inhibitori mai puţin puternici ai CYP3A4: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 10 Fluconazol Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină şi fluconazol (vezi pct. 4.4). Ciclosporină Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de ciclosporină cu simvastatină; prin urmare asocierea cu ciclosporină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic se datorează probabil, în parte, inhibării CYP3A4 și/sau POTA1B1. Danazol Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu simvastatină; prin urmare asocierea cu danazol este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de glucuronoconjugare și/sau POTA1B1 (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Administrarea concomitentă cu gemfibrozil este contraindicată. Acid fusidic Riscul de apariţie a miopatiei inclusiv rabdomioliză poate fi crescut de administrarea sistemică a acidului fusidic concomitent cu statine. Administrarea în asociere a acestei combinaţii poate determina creşterea concentraţiiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Mecanismul acestei interacţiuni (fie că este farmacodinamică, fie farmacokinetică, fie ambele) este încă necunoscut. Au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat această combinaţie. Dacă tratamentul cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. (Vezi pct. 4.4.) Amiodaronă Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut atunci când se administrează simvastatină concomitent cu amiodaronă (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat concomitent simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează concomitent amiodaronă. Blocante ale canalelor de calciu - Verapamil Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de verapamil cu doze de 40 mg sau 80 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic datorată probabil, în parte, inhibării CYP3A4. Prin urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil. - Diltiazem Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de diltiazem cu doze de 80 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorită inhibării CYP3A4. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează concomitent diltiazem. - Amlodipină Pacienţii cărora li se administrează concomitent amlodipină şi simvastatină prezintă un risc crescut de apariţie a miopatiei. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodipină a determinat o creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează concomitent amlodipină. 11 Lomitapidă Riscul de miopatie și rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă a lomitapidei cu simvastatină (vezi pct. 4.3 și 4.4). Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 40 mg zilnic la pacienții cu HoFH cărora li se administrează concomitent lomitapidă. Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 Pacienţii trataţi cu alte medicamente etichetate ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu simvastatină, în mod particular doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1 Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare POTA1B1. Administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1 poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de acid simvastatinic și un risc crescut de miopatie (vezi pct.4.3 și 4.4). Niacină (acid nicotinic) Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥1 g pe zi) de niacină (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungită cu simvastatină 20 mg a determinat o creştere modestă a ASC pentru simvastatină şi acid simvastatinic şi a concentraţiilor plasmatice maxime (C max ) de acid simvastatinic. Suc de grepfrut Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grepfrut şi simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumul a 240 ml de suc de grepfrut dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori. Prin urmare, trebuie evitat consumul de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină. Colchicină Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a astfel de pacienţi care utilizează această asociere. Rifampicină Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care sunt în tratament de lungă durată cu rifampicină (de exemplu tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii simvastatinei. Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice (ASC) a acidului simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente cu rifampicină. Efecte ale simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Ca urmare, nu este de aşteptat ca simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 3A4. Anticoagulante orale În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi altul la pacienţi cu hipercolesterolemie, administrarea de simvastatină 20-40 mg/zi a crescut moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la un nivel iniţial de 1,7-1,8 la voluntari şi de la 2,6-3,4 la pacienţi. Au fost raportate cazuri foarte rare de creştere a valorilor INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu simvastatină, de asemenea, frecvent în perioada de iniţiere a tratamentului, pentru a fi siguri că nu se modifică. După ce timpul de protrombină atinge valori stabile, el poate fi monitorizat la intervalele recomandate uzual la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau se întrerupe tratamentul, este necesară repetarea aceleiaşi proceduri. La pacienţii care nu au primit anticoagulante, terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu hemoragii sau modificări ale timpului de protrombină. 12 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina ZOCOR este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu administrare de simvastatină la gravide. Rar au fost primite rapoarte privitor la malformaţiile congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază. Totuşi, o analiză a aproximativ 200 de sarcini expuse în primul trimestru la simvastatină sau alţi inhibitori de HMG-CoA reductază înrudiţi, urmărite prospectiv, a arătat o incidenţă comparabilă a malformaţiilor congenitale cu populaţia generală. Numărul sarcinilor a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mult a malformaţiilor congenitale în baza incidenţei calculate. Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmaşii pacienţilor care au luat ZOCOR sau un alt inhibitor de HMG-CoA reductază similar diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul mamei cu ZOCOR poate reduce nivelul mevalonatului care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii nu ar trebui să aibă impact mare asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei. Din aceste motive ZOCOR nu trebuie administrat la gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu ZOCOR trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la decelarea clară a unei posibile sarcini. (Vezi pct. 4.3 şi 5.3.) Alăptarea Nu se cunoaşte dacă ZOCOR sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente se excretă în laptele uman şi datorită potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu ZOCOR nu trebuie să-şi alăpteze copiii (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele simvastatinei asupra fertilității la om. Simvastatina nu a avut un efect asupra fertilității la șobolani femele și masculi (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje ZOCOR nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie luat în considerare faptul că, în experienţa de după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au raportat ameţeli. 4.8 Reacţii adverse Frecvenţele următoarelor reacţii adverse, care au fost raportate în cadrul studiilor clinice şi/sau din utlizarea după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a ratelor lor de incidenţă în studii clinice mari, pe termen lung, controlate cu placebo, incluzând studiul HPS şi studiul 4S cu 20536 pacienţi şi, respectiv, 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul HPS au fost înregistrate doar reacţiile adverse grave, precum şi mialgia, creşterea concentraţiei transaminazelor serice şi a CPK. Pentru studiul 4S au fost înregistrate toate reacţiile adverse enumerate mai jos. În aceste studii clinice, dacă ratele de incidenţă în cazul simvastatinei au fost mai mici sau similare celor pentru placebo şi au existat relaţii cauzale justificate cu reacţii adverse spontane similare, aceste reacţii adverse sunt clasificate ca „rare”. În studiul HPS (vezi pct. 5.1) în care au fost incluşi 20536 pacienţi trataţi cu ZOCOR 40 mg pe zi (n=10269) sau placebo (n=10267), profilurile de siguranţă ale pacienţilor trataţi cu ZOCOR 40 mg au fost comparabile cu cele ale pacienţilor trataţi cu placebo pe durata medie de 5 ani a studiului. Ratele de întrerupere a tratamentului datorită reacţiilor adverse au fost comparabile între cele două grupuri de tratament (4,8 % la pacienţii trataţi cu ZOCOR 40 mg comparativ cu 5,1 % la pacienţii trataţi cu placebo). Incidenţa miopatiei a fost <0,1% la pacienţii trataţi cu ZOCOR 40 mg. Creşteri ale transaminazelor (>3 ori LSVN confirmată prin 13 explorări repetate) au apărut la 0,21 % (n=21) dintre pacienţii trataţi cu ZOCOR 40 mg comparativ cu 0,09 % (n=9) dintre pacienţii trataţi cu placebo. Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (≥ 1/100,  1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000,  1/100), rare (≥ 1/10000,  1/1000), foarte rare ( 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice: Rare: anemie Tulburări psihice: Foarte rare: insomnie Cu frecvenţă necunoscută: depresie Tulburări ale sistemului nervos: Rare: cefalee, parestezii, ameţeli, neuropatie periferică Foarte rare: afectarea memoriei Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Cu frecvenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4) Tulburări gastro-intestinale: Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită Tulburări hepatobiliare: Rare: hepatită/icter Foarte rare: insuficienţă hepatică letală şi non-letală Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Rare: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare * Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu ZOCOR 80 mg pe zi comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (respectiv 1,0% faţă de 0,02%) (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Cu frecvenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată prin ruptură; miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI)**  ** Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI), o miopatie autoimună, în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin: slăbiciune persistentă a musculaturii proximale și printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculară a arătat miopatie necrotizantă fără semne de inflamație semnificativă; observându-se o îmbunătățire după utilizarea medicamentelor imunosupresoare (vezi pct. 4.4). Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului: Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Rare: astenie Rar a fost raportat un sindrom probabil de hipersensibilitate care a inclus unele dintre următoarele tulburări: edem angioneurotic, sindrom lupoid, polimialgii reumatice, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, VSH crescut, artrită şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, hiperemie cutanată tranzitorie, dispnee şi stare de rău general. 14 Investigaţii diagnostice: Rare: creşteri ale concentraţiei transaminazelor serice (alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, -glutamil transpeptidază) (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), valori crescute ale fosfatazei alcaline, creşterea concentraţiilor serice ale CK (vezi pct. 4.4). Creşteri ale valorilor HbA1c şi ale glicemiei serice à jeun au fost raportate la administrarea de statine, inclusiv ZOCOR. După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de afectare cognitivă (de exemplu pierdere a memoriei, uitare, amnezie, afectarea memoriei, confuzie) asociate utilizării de statine, inclusiv simvastatină. Raportările nu au fost în general grave şi au fost reversibile la întreruperea tratamentului cu statine, cu timp variabil de debut al simptomelor (1 zi până la ani) şi de rezolvare a simptomelor (mediană de 3 săptămâni). Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost raportate la unele statine:  Tulburări de somn, incluzând coşmaruri  Disfuncţie sexuală  Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m 2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială). Copii şi adolescenţi Într-un studiu cu durata de 48 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi (băieţi stadiul II şi peste pe scala Tanner şi fete care erau la cel puţin un an după menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului tratat cu simvastatină a fost, în general, similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. În prezent, nu sunt disponibile date suficiente privind situaţia după un an de tratament. (Vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Până în prezent, au fost semnalate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă ingerată a fost de 3,6 g. Toţi pacienţii şi-au revenit fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În acest caz, trebuie adoptate măsuri de tratament simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitor al HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10A A01 Mecanism de acțiune După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată la nivelul ficatului la forma activă corespondentă de beta-hidroxiacid care are o activitate puternică de inhibare a HMG-CoA reductazei (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA-reductază). Acestă enzimă catalizează conversia HMG-CoA la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează rata de producere a acestuia. S-a demonstrat că ZOCOR determină reducerea atât a concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a concentraţiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină cu densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate. Mecanismul efectului ZOCOR de scădere a concentraţiilor plasmatice de LDL poate fi datorat atât reducerii concentraţiei 15 plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C) cât şi inducţiei receptorului LDL, ducând la reducerea cantităţii produse şi la creşterea catabolizării LDL-C. Concentraţia plasmatică a apolipoproteinei B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu ZOCOR. În plus, ZOCOR determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scade raportul colesterol total/HDL-C şi raportul LDL-C/HDL-C. Eficacitate și siguranță clinică Risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă În „Heart Protection Study” (HPS) au fost evaluate efectele tratamentului cu ZOCOR la 20536 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 40-80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. În cadrul acestui studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu ZOCOR 40 mg/zi şi la 10297 pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. La momentul iniţial, 6793 pacienţi (33%) au avut valori ale LDL-C sub 116 mg/dl; 5063 pacienţi (25%) au avut valori cuprinse între 116 mg/dl şi 135 mg/dl; şi 8680 pacienţi (42%) au avut valori mai mari de 135 mg/dl. Tratamentul cu ZOCOR 40 mg pe zi în comparaţie cu placebo a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a riscului absolut de 1,2%). Reducerea mortalităţii de cauză non-cardiovasculară nu a avut semnificaţie statistică. ZOCOR a redus şi riscul de evenimente coronariene majore (criteriu final de evaluare compus din infarct miocardic non-letal şi deces din cauza BCC ) cu 27% (p < 0,0001). ZOCOR a redus necesitatea aplicării procedurilor de revascularizare coronariană (inclusiv by-pass coronarian sau angioplastie coronariană transluminală percutană) precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice şi non-coronariene cu 30% (p < 0,0001), şi respectiv cu 16% (p = 0,006). ZOCOR a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% (p < 0,0001), fapt ce poate fi atribuit unei reduceri cu 30% a accidentelor vasculare cerebrale ischemice (p < 0,0001). În plus, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, ZOCOR a redus riscul de dezvoltare a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv cel de aplicare a procedurilor de revascularizare periferică (chirurgie sau angioplastie), cel de amputare a membrelor inferioare sau de ulcere gabiere cu 21% (p = 0,0293). Reducerea proporţională a ratei acestor evenimente a fost similară pentru fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale cerebrovasculare sau periferice, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod remarcabil, la cei cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l la data includerii în studiu. În studiul scandinav privind supravieţuirea în cazul administrării simvastatinei (Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)), efectul tratamentului cu ZOCOR asupra mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC şi cu o valoare iniţială a colesterolului total cuprinsă între 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, pacienţii cu angină pectorală sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au urmat un regim alimentar, au primit asistenţă medicală standard şi li s-a administrat fie ZOCOR 20-40 mg/zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană de 5,4 ani. ZOCOR a redus riscul mortalităţii cu 30% (reducere a riscului absolut de 3,3%). Riscul mortalităţii din cauza BCC a fost redus cu 42% (reducere a riscului absolut de 3,5%). De asemenea, ZOCOR a redus riscul apariţiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase, non-letale) cu 34%. În plus, ZOCOR a redus semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare letale şi non-letale (accidente vasculare cerebrale şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză non-cardiovasculară. Studiul eficacităţii reducerilor suplimentare ale colesterolului şi homocisteinei (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) a evaluat efectul tratamentului cu ZOCOR 80 mg comparativ cu 20 mg (perioada mediană de urmărire 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca BCC letale, IM non-letal, proceduri de revascularizare coronariană, accidente vasculare cerebrale letale sau non-letale, sau proceduri de revascularizare periferică) la 12064 pacienţi cu infarct miocardic în antecedente. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă în incidenţa EVM între cele 2 grupuri; ZOCOR 20 mg (n = 1553; 25,7 %) faţă de ZOCOR 80 mg (n = 1477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % IÎ: 16 0,88 până la 1,01. Diferenţa absolută în valoarea LDL-C între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament cu excepţia faptului că incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0 % pentru pacienţii trataţi cu ZOCOR 80 mg comparativ cu 0,02 % pentru pacienţii trataţi cu 20 mg. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei pe parcursul fiecărui an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1 %. Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă În cadrul studiilor comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze de 10, 20, 40 şi 80 mg zilnic la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu hiperlipidemie combinată (mixtă), trataţi cu doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale trigliceridelor au fost de 28% şi, respectiv, 33% (placebo: 2%) şi creşterile medii ale HDL-C au fost de 13% şi, respectiv, 16% (placebo: 3%). Copii şi adolescenţi Într-un studiu dublu orb, controlat cu placebo, 175 pacienţi (99 băieţi aflaţi în stadiul II şi peste pe scalaTanner şi 76 fete care erau la cel puţin un an după menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) au fost randomizat în grupul de tratament cu simvastatină sau în grupul la care s-a administrat placebo, timp de 24 săptămâni (studiul de bază). Includerea în studiu a necesitat o valoare iniţială a LDL-C cuprinsă între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu valori ale LDL-C >189 mg/dl. Doza de simvastatină (o dată pe zi, seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8 săptămâni şi 40 mg ulterior. Într-o extensie de 24 săptămâni, au fost selecţionaţi 144 pacienţi să continue tratamentul şi li s-a administrat simvastatină 40 mg sau placebo. ZOCOR a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C, TG şi a apolipoproteinei B. Rezultatele provenite din extensia la 48 săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază. După 24 săptămâni de tratament, concentraţia plasmatică a LDL-C a atins o valoare medie de 124,9 mg/dl (intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) în cadrul grupului tratat cu ZOCOR 40 mg, comparativ cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0-334,0 mg/dl) în grupul la care s-a administrat placebo. După 24 săptămâni de tratament cu simvastatină (în doze care au crescut de la 10, 20 mg până la 40 mg pe zi, la intervale de 8 săptămâni), ZOCOR a redus, valorile medii ale LDL-C cu 36,8 % (placebo: 1,1% creştere faţă de momentul iniţial), ale apolipoproteinei B cu 32,4% (placebo: 0,5 %) şi valorile mediane ale TG cu 7,9 % (placebo: 3,2 %) şi a crescut valorile medii ale HDL-C cu 8,3 % (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale ZOCOR asupra evenimentelor cardiovasculare la copiii cu HFhe nu sunt cunoscute. Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg zilnic nu au fost studiate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină administrat în copilărie pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Simvastatina este o lactonă inactivă care este imediat hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza se produce în pricipal la nivelul ficatului; viteza de hidroliză la nivelul plasmei umane este foarte mică. Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Absorbţie La om, simvastatina este absorbită în proporţie mare şi prezintă o metabolizare marcată la nivelul primului pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este principalul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s-a constatat o disponibilitate a beta-hidroxiacidului în circulaţia sistemică mai mică de 5 % din doza administrată. Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu influenţează absorbţia. 17 Farmacocinetica administrării de doze unice şi multiple de simvastatină a arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea unor doze multiple. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este > 95%. Eliminare Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt beta-hidroxiacidul şi alţi patru metaboliţi activi. După administrarea la om a unei doze orale de simvastatină marcată radioactiv, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în materiile fecale, în decurs de 96 ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului beta-hidroxiacid, timpul mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. O medie de doar 0,3% din doza administrată intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori. Acidul simvastatinic este transportat activ în hepatocite de transportorul POTA1B1. Grupe speciale de pacienţi Polimorfism SLCO1B1 Pacienții purtători ai genei SLCO1B1 alela c.521T>C prezintă o activitate mai scăzută a POTA1B1. Expunerea medie (ASC) la principalul metabolit activ, acidul simvastatinic, este 120% la putătorii heterozigoți ai alelei C (CT) și 221% la putătorii homozigoți (CC) similară cu expunerea pacienților care prezintă cel mai frecvent genotip (TT). Frecvența apariției alelei C este de 18% în populația europeană, iar frecvența genotipului homozigot CC este de 1,5%. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1, există un risc de expunere crescută la acidul simvastatinic, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Pe baza studiilor convenţionale efectuate la animale, cu privire la farmacodinamică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi carcinogenitate, nu există alte riscuri pentru pacient, cu excepţia celor anticipate ca urmare a mecanismului farmacologic. După administrarea dozelor maxime tolerate atât la şobolan cât şi la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau dezvoltării neonatale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Butilhidroxianisol Acid ascorbic Acid citric monohidrat Celuloză microcristalină Amidon pregelatinizat Stearat de magneziu Lactoză monohidrat Film Hipromeloză Hidroxipropilceluloză Dioxid de titan (E 171) Talc Oxid roşu de fer (E 172) (ZOCOR 10 mg, ZOCOR 20 mg şi ZOCOR FORTE 40 mg) Oxid galben de fer (E 172) (ZOCOR 10 mg şi ZOCOR 20 mg) 18 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalaj original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister PVC-PE-PVDC/Al cu 14 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere PVC-PE-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ZOCOR 10 mg ZOCOR FORTE 40 mg MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L. Bucharest Business Park Şos. Bucureşti-Ploieşti, Nr. 1A, Clădirea C1, Etaj 3, Sector 1, Bucureşti, România ZOCOR 20 mg Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L. Bulevardul Poligrafiei, Nr. 1A, Etaj 5, Sectorul 1, București, România Fabricantul MERCK SHARP & DOHME BV Waarderweg 39, PO BOX 581, 2031 BN, 2003 PC Haarlem, Olanda sau SCHERING-PLOUGH LABO NV Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, 2220, Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ZOCOR 10 mg 6794/2014/01-02 ZOCOR 20 mg 6795/2014/01-02 19 ZOCOR FORTE 40 mg 6796/2014/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2020 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.